Экспрессия рецепторов эстрогена

Полезный материал на тему: "Экспрессия рецепторов эстрогена" с полным описанием от профессионалов понятным для людей языком.

Иммуногистохимическое исследование

Иммуногистохимическим методом исследуют молекулярно – биологические факторы, которые влияют на прогноз и выбор лекарственной терапии рака молочной железы. К ним относятся рецепторы стероидных гормонов (рецепторы к эстрогенам и прогестерону), индекс пролиферативной активности Ki – 67, онкоген p53, онкоген c-erbB-2 (Her-2/neu). Экспрессия рецепторов эстрогенов определяется в 50 – 70% случаев рака молочной железы.

Опухоли с высоким содержанием рецепторов стероидных гормонов, как правило, имеют высокую дифференцировку, низкую пролиферативную активность и менее агрессивное течение, восприимчивы к гормонотерапии. Т.е. послеоперационный прогноз у больных с такими опухолями, независимо от проводимого адьювантного лечения, лучше, чем у больных с рецептороотрицательными опухолями. Изолированная экспрессия рецепторов прогестерона является неблагоприятным прогностическим признаком.

Наиболее подробно изучен онкоген c-erb-B2, экспрессия кодируемого им белка р185 выявляется иммуногистохимически. Экспрессия этого белка обнаруживается в 15-30% случаев рака молочной железы. Сверхэкспрессия данного онкобелка является предсказательным фактором, т.е указывает на резистентность опухоли к химиолечению и к тамоксифену. В связи с этим создано лекарственное средство – Герцептин, представляющее собой гомогенизированные антитела к белку р185, предназначенные для лечения метастатического рака молочной железы, экспрессирующего этот белок, для снижения резистентности опухолей к определенным видам химиотерапии.

[2]

Блокирование Her2neu может существенно замедлить или остановить рост опухолей, однако необходима предварительная оценка индивидуальной чувствительности к данному виду лечения.

В отношении генов-супрессоров, к каким относится р53, большинство исследователей показало, что имеется корреляция между экспрессией мутантного р53 и плохим клиническим исходом.

Пролиферативная активность опухоли является одним из основных показателей биологического поведения опухоли. Маркеры пролиферации – антиген Ki-67 и PSNA. Низкодифференцированные опухоли имеют более высокую пролиферативную активность, чем высокодифференцированные. Около 80% опухолей, гиперэкспрессирующих Her2/neu, имеют высокую пролиферативную активность.

Активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) и его белковый ингибитор из семейства серпинов (PAI-I) являются факторами неблагоприятного прогноза: риск рецидивирования или метастазирования, даже при ранних стадиях заболевания, возрастает в 1,5-3 раза, если уровень этих белков превышает пороговые.

Высокий уровень фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) также свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

Оценка общей распространенности процесса

  • Сцинтиграфия костей скелета
  • УЗИ или КТ печени (органов брюшной полости)
  • УЗИ органов малого таза

Экспрессия рецепторов эстрогена

Структура эстрогенового рецептора (ЭР) (теперь известного как ЭРа) была описана в 1986 г.. Он состоит из 5 компонентов или доменов, которые поделены на 6 регионов, обозначаемых буквами A-F, вместо обычных 5 регионов, как у большинства стероидных рецепторов. Регион F представляет собой С-терминальный сегмент из 42 аминокислот, оказывающий влияние на конформационные изменения, происходящие после связывания с эстрогеном/антиэстрогеном. Таким образом, он модулирует уровень транскрипционной активности, вероятнее всего, за счет влияния на взаимодействие с корегуляторными протеинами.

Молекулярная масса эстрогенового рецептора (ЭР) составляет 66 000 Да, он состоит из 595 аминокислот. мРНК эстрогеновый рецептор (ЭР) содержит 6,8 килобазы (тысяч нуклеотидов) и состоит из 8 экзонов, производных гена, локализованного на длинном плече хромосомы 6. Совсем недавно была открыта еще одна форма ЭР, которая получила название ЭРb; она кодируется геном, расположенным на хромосоме 14, в непосредственной близости от генов, имеющих отношение к болезни Альцгеймера.

Эти формы эстрогенового рецептора высокогомологичны в ДНК-связывающих (97%) и лигандсвязывающих доменах (59%), но менее гомологичны в скрепляющем (30%), регуляторном (17%) и F-регионах (17,9%). Из этого следует, что характеристики связывания этих двух форм рецепторов сходны между собой, но они существенно различаются по способности активировать транскрипцию гена из-за различий в регуляторном домене TAF-1, который выражен минимально или вообще отсутствует у ЭРb.

Для нормального функционирования яичника необходимо наличие как эстрогеновый рецептор-а (ЭРа), так и эстрогеновый рецептор-b (ЭРb), что было продемонстрировано в экспериментах на мышах с «выключением» («нокаутом») рецепторов. ЭРа в основном обеспечивают эстрогенные эффекты в других тканях, в том числе в матке.

17b-эстрадиол связывается с эстрогеновым рецептором с гораздо большей аффинностью, чем эстрон или эстриол. Кроме того, связывание эстрадиола с рецептором и его последующая активация также усиливают «кооперативный эффект»; иными словами, связывание эстрадиола в одном участке повышает его аффинность к связыванию в другом участке, что позволяет рецепторам реагировать на малейшие изменения в концентрации гормона. Относительно длительное действие эстрадиола отчасти обусловлено высокоаффинным состоянием, достигаемым его рецепторами.

В то же время кломифен осуществляет свое антиэстрогенное действие за счет феномена «обратного кооперативного эффекта», предотвращая переход эстрогеновых рецепторов из низкоаффинного в высокоаффинное состояние.

Оба эстрогеновых рецептора (ЭРа и ЭРb) неодинаково экспрессируются в различных тканях, что обусловливает разную реакцию на один и тот же подтип гормона. ЭРа преимущественно экспрессируются в тканях рака молочной железы, строме яичника и эндометрия. ЭРb экспрессируются в не совсем обычных тканях-мишенях, в том числе в почках, слизистой оболочке кишечника, легких, костях, головном мозге, эндотелиальных клетках и предстательной железе. 17р-эстрадиол и эстрон обладают большим сродством к ЭРа и поэтому осуществляют свои эффекты преимущественно в тканях-мишенях, где экспрессируются ЭРа.

Напротив, фитоэстрогены, такие как генистеин и куместрол, связываются преимущественно с эстрогеновым рецептором-а (ЭРа), что предполагает осуществление их эффектов в тех тканях-мишенях, где они и экспрессируются.

Конформационные изменения лигандсвязывающего региона у эстрогенового рецептора-а (ЭРа) и эстрогенового рецептора-b (ЭРb) тоже различаются в зависимости от того, какой лиганд связался с рецептором. Изменение конформации — основной фактор, определяющий способность рецептора взаимодействовать с коактиваторами и корепрессорами. Например, связываясь с ЭРа, эстрадиол активирует транскрипцию, а связываясь с ЭРb, угнетает ее. И наоборот, ралоксифен и тамоксифен ингибируют транскрипцию при образовании комплекса с ЭРа и активируют ее при образовании комплекса с ЭРb.

Разная экспрессия адаптерных протеинов в тканях-мишенях и различная степень фосфорилирования также влияют на транскрипцию генов. Более высокая концентрация коактиваторов и корепрессоров в ткани-мишени может изменять ответ клеток этой ткани на воздействие одного и того же лиганда. Фосфорилирование рецептора протеинкиназами повышает транскрипционную активность этого рецептора: например, факторы роста, такие как ЭФР и ИФР-1, могут стимулировать протеин-киназное фосфорилирование, активируя эстрогеновый рецептор даже в отсутствие эстрогена.

Описаны соматические мутации эстрогенового рецептора-а (ЭРа), которые могут становиться причиной определенных заболеваний. Так, у пациента с пониженной минеральной плотностью костей, повышенной интенсивностью обновления костной ткани и неполным закрытием эпифизов длинных трубчатых костей была выявлена нонсенс-мутация (преждевременный стоп-кодон) гена ЭРа, что демонстрирует роль ЭРа в костном росте и гомеостазе. Мутации эстрогенового рецептора (ЭР) также были выявлены у пациенток с раком молочной железы. К таким мутациям относились делеция 5-го экзона в составе лигандсвязывающего домена, которая приводила к синтезу конститутивно-активного рецептора, и делеция 7-го экзона, обусловливающая доминантно-негативную активность и угнетение функции ЭР.

Читайте так же:  Цели конфликта интересов коррупция

ИГХ Рецепторы к эстрогенам и прогестерону (иммуногистохимическое исследование)

Литература

  • Рак молочной железы – для оценки гормональной чувствительности опухоли, уточнения прогноза и выбора метода лечения.
  • Первичное/вторичное бесплодие – для оценки потенциальной способности эндометрия к нидации (имплантации) плодного яйца.
  • Рак тела матки – для оценки гормональной чувствительности опухоли, уточнения прогноза и выбора метода лечения.
  • Нарушения менструального цикла, дисфункция яичников, гиперплазия эндометрия – в качестве дополнительного исследования для оценки потенциальной эффективности гормональной терапии.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Гормонотерапия (эндокринотерапия)

Эндокринотерапия (гормонотерапия) – разновидность противоопухолевого лечения, при котором применяются препараты, подавляющие выработку в организме его естественных гормонов или их взаимодействие с рецепторами. В основу разработки этого метода легло открытие факта, что клетки некоторых злокачественных новообразований не способны расти независимо от внешних условий. Процессы их роста зависят от наличия в крови или окружающих тканях гормонально активных веществ (гормоны). Ярким примером, служит рак молочной железы, во многих случаях которого для роста клеток необходимо наличие в крови эстрогенов и/или прогестерона. Соответственно, лишив опухолевые клетки «подпитки» этими гормонами, можно остановить их рост и даже добиться полного или частичного исчезновения опухоли.

Гормоны — биологически активные вещества, оказывающие регулирующее влияния на процессы обмена веществ, а также физиологических функций организма, включая процессы деления клеток. К гормонам относятся очень различающиеся друг от друга по структуре вещества. Они регулируют практически все процессы в организме, включая обмен веществ, рост, взросление и старение, половое созревание и т.д. Вопреки широко распространенному заблуждению, применение не всех гормонов вызывает увеличение массы тела и быстрый набор веса. Таким побочным эффектом характеризуются только глюкокортикостероиды и их производные (например, дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон и т.д.). Вещества, которые используются для лечения онкологических заболеваний, как правило, не вызывают увеличения веса.

Главное преимущество эндокринотерапии — её избирательное воздействие на ткани, которые зависимы от наличия «целевого» гормона, а также низкая токсичность проводимого лечения. Недостатки этого метода являются следствием его преимуществ — не все опухоли зависимы от наличия каких-либо гормонов, соответственно в случае такой зависимости назначение гормонотерапии будет неэффективно. Кроме того, возможно развитие симптомов снижения концентрации определенных гормонов, например симптомы менопаузы у женщин, получающих некоторые виды эндокринотерапии по поводу рака молочной железы. К гормонозависимым опухолям относят рак предстательной железы, некоторые виды рак молочной железы, рака тела матки и яичников. В данном разделе рассказывается о гормонотерапии на примере опухолей, чек рост может зависить от наличия рецепторов эстрогена и прогестерона.

Что такое рецепторы и основы гормонотерапии?

На поверхности практически всех клеток организма содержатся специальные белки, которые позволяют клеткам улавливать сигналы из окружающей среды. Эти белки являются своеобразными «глазами и ушами» клеток и играют роль детекторов: они получают «сигналы» от определенных веществ в крови и передают их клеткам. Такие белки получили название «рецепторы». Эти сигналы способны заставлять клетки активно делиться, в этом случае рецепторы выпускают в качестве «спускового крючка» в процессе деления клеток. В случае, если в крови появляется вещество, которое может взаимодействовать с рецептором (т.е. вещество, подходящее к рецептору как «ключ к замку»), запускается механизм деления клеток. Таким образом регулируется процесс деления многих нормальных клеток в организме, но опухолевые клетки способы активно использовать сигналы от рецепторов для своего роста.

Как было сказано выше, рецепторы есть на поверхности всех клеток в организме. При проведени гормонотерапии имеет значение один из видов рецепторов – гормональные рецепторы эстрогена и прогестерона. Эстроген и прогестерон часто называют «женскими гормонами», они выполняют важную роль в формировании женского организма в процессе полового созревания, а также в регуляции менструального цикла, беременности и процессе деторождении. Наиболее активно эти гормоны вырабатываются в женском организме во время менструального периода (т.е. с момента первой менструации до их окончания). Однако, даже после менопаузы в женском организме продолжают вырабатываться эти гормоны, хотя и в гораздо меньшем количестве. Примечательно, что у мужчин также они также образутся, но в значительно меньшем количестве, чем у женщин. При соединении с гормональными рецепторами эстроген и/или прогестерон стимулируют рост клеток молочной железы, а также играют важную роль в процессе обновления эндометрия (ткань, выстилающая внутреннюю полость матки).

Так как на опухолевых клетках тоже могут содержаться рецепторы гормонов, их рост может зависить от влияния эстрогена и прогестерона. Выработка (экспрессия) этих рецепторов отмечается на в клетках рака молочной железы в большинстве случаев развития этого заболевания. В случае наличия экспрессии рецепторов гормонов раковые клетки реагируют на сигналы, поступающие от этих гормонов, и используют их для выживания и размножения. В случаях, когда выживание раковой клетки зависит от влияния гормонов, если убрать эти гормоны или заблокировать их действия, у раковых клеток становится меньше шансов на выживание и размножение. Именно этот принцип и лег в основу гормонотерапии опухолей.

Всем ли подходит гормонотерапия?

Как было сказано выше, гормонотерапия действует только на те опухолевые клетки, чье выживание зависит от наличия на них рецепторов гормонов. До начала лечения важно знать, имеют ли клетки рака эти рецепторы. В настоящее время разработаны методы, которые позволяют «увидеть» рецепторы различных гормонов. Во многих лабораториях используется метод окрашивания, при котором гормональные рецепторы становятся видны в образце ткани рака. Этот тест называется «иммуногистохимическое исследование» или иммуногистохимия (ИГХ) (подробнее про этот вид исследований и другие виды исследований опухолевой ткани). Врач-патологоанатом (или патоморфолог) произведет анализ кусочка опухолевой ткани и оценит наличие в ней экспрессии рецепторов. В случае если они есть – с большой долей вероятности пациентка получит преимущество от проведения гормонотерапии, если их нет – её назначение нецелесообразно, так как нет «точки приложения» лечения.

Как понять результаты заключения?

После проведения исследования врач-патологоанатом составит письменное заключение, отражающее его результаты. В случае рака молочной железы наиболее часто проводится одновременное определение наличия в опухолевой ткани рецепторов эстрогена, прогестерона, гиперэкспрессии (повышения выработки) белка HER2-neu, а также оценка скорости деления опухолевых клеток (индекс Ki-67). Не все лаборатории одинаковым образом анализируют результаты исследования, и они не обязаны выдавать результаты единым образом. Так что вы можете столкнуться с любыми из перечисленных результатов: Август 2019

Рецепторы к эстрогенам и прогестерону (ER, PR)

Зависимость опухоли от гормонов

Одним их характерных признаков злокачественных опухолей является их «умение» стимулировать свой рост самостоятельно. Они выделяют факторы роста, которые связываются с рецепторами (белковыми молекулами расположенными в опухоли) после чего происходит стимуляция роста. Стимулирующими факторами могут быть и вещества, находящиеся в организме человека. Так, в случае рака молочной железы такими веществами могут выступать эстрогены — женские половые гормоны.

Читайте так же:  Как вернуть любимого человека после расставания

Более ста лет назад было показано, что удаление яичников, являющихся основным источником эстрогенов у женщин в пременопаузе, оказывает противоопухолевый эффект у больных с распространенным РМЖ.

Рецепторы — чувствительность клеток к гормонам

Тестирование опухоли на ER и PR является обязательным

Как остановить выработку гормонов?

Остановка функции яичников у женщины (хирургическая, лучевая, гормональная) приводит к снижению уровня эстрогенов крови с 1000-100 до 100-10 ммоль/л, т. е. в 10 раз. Остаточный уровень эстрогенов обеспечивается превращением андростендиона, вырабатываемого корой надпочечников, в эстрогены за счет реакции ароматизации, протекающей в жировой и некоторых других тканях.

В постменопаузе главным путем образования эстрогенов является ароматизация андрогенов, продуцируемых надпочечниками. Таким образом, блокада яичников не обеспечивает полной остановки образования этих гормонов, и требуется дополнительное воздействие, чтобы прервать стимуляцию опухоли.

Зачем нужно тестирование на ER?

Спросите вашего врача: Какое значение имеет определение рецепторов к эстрогенам и прогестерону в лечении рака молочной железы?

Определение рецепторов к эстрогену и прогестерону в опухоли молочной железы является на сегодняшний день стандартным мероприятием, позволяющим планировать объем лечение, определять в нем роль гормонотерапии, а также определять риск возникновения рецидива заболевания.

Как проводится определение рецепторов?

Определение рецепторов к эстрогенам и прогестерону проводится с помощью иммуногистохимического исследования. Материалом для исследования обычно являются блоки препарата (кусочек опухоли, специально обработанный и залитый в парафин). Исследование проводится в специальных лабораториях.

Значительный прогресс в лечении рака молочной железы внесли исследования по выявлению и количественному определению в опухолевых клетках стероидных рецепторов к эстрагену и прогестерону. Пациентки, опухоли которых содержали рецепторы к эстрогену и прогестерону, в 50-65% случаев оказались чувствительными к гормональной терапии. В то же время, если опухоль содержала один тип рецептора, чувствительность к гормональной терапии значительно снижалась. В случае если опухолевые клетки не содержали рецепторов, то эффективность гормонотерапии не превышала 10%.

В настоящее время общепринято, что если более 10% опухолевых клеток содержат рецепторы к эстрогену или прогестерону, то опухоль следует считать гормоночувствительной. В Израиле гормональные препараты применяются на различных этапах комбинированного и комплексного методов лечения операбельных форм рака молочной железы, а также в случаях генерализации опухолевого процесса.

Следует признать, что первичная опухоль молочной железы состоит из биологически различных популяций клеток. Они различаются по многим параметрам, в частности по скорости роста, кариотипу, наличию или отсутствию гормональных рецепторов, продукции опухоль-ассоциированных белков, иммуногенности, чувствительности к гормоно- и химиотерапии.

Эффективной последующей антиэстрогенной стратегией явилась блокада рецепторов этих гормонов. С этой целью были синтезированы селективные модуляторы рецепторов к эстрогенам (SERM) тамоксифен и торимефен. Назначение тамоксифена в течение пяти лет у пациенток с рецептор-позитивными опухолями в менопаузе позволило сократить частоту рецидивов и возникновения рака контралатеральной молочной железы на 50%, уменьшить смертность на 28%.

Помимо этих препаратов есть и новые, не упомянутые в статье, созданные по тому же принципу — блокировке рецепторов опухоли к гормонам женщины или же подавлению функции яичников. Спросите у нашего консультирующего врача о новых направлениях лечения гормоно-зависимых опухолей груди и какие успехт уже достигнуты в лечении не чувствительных к гормонам опухолей. Мы можем помочь вам — не тяните время, оно не ждет.

Экспрессия рецептора эстрогена-β в отрицательных опухолях молочной железы человека-эстрогена-α

Для анализа фенотипа опухолей молочной железы, которые экспрессируют только микрофлоры тканей эстрогена-β (ERβ), использовали для исследования, если изоформы ERβ связаны со специфическими прогностическими маркерами и фенотипами экспрессии генов в ERα-негативных опухолях. ER-отрицательные опухоли были положительными для ERβ1 в 58% случаев (n = 122/210), общее ERβ в 60% (n = 115/192) и ERβ2 / cx в 57% случаев (n = 114/199). Эстроген-рецептор-β1 и общий ERβ достоверно коррелировали с Ki67 (r = 0,28, P 15 мкмоль мг-1 белка LBA; (b) класс (система Ноттингема), был присвоен низким (баллы 3-5), умеренным (6 и 7 баллов) или высоким (8 и 9) категориям; (c) размер опухоли, был назначен либо небольшой (⩽2 см), либо большой (> 2 см) категории; (d) воспаление опухоли оценивали по шкале от 1 до 5, а затем относили к низким (баллы 1-3) или к высоким (баллы 4 и 5) категориям. Всех пациентов лечили хирургическим вмешательством, и для 29 пациентов это был единственный режим лечения. Остальные пациенты получали различные дополнительные виды лечения, гормональную терапию (28), химиотерапию (49) или только лучевую терапию (9) или комбинацию излучения с последующей гормональной терапией (8), гормональной и химиотерапией (16), гормональной и химиотерапией ( 19) или химиотерапии (46), а для 6 пациентов режим лечения неизвестен.

Гистопатология всех случаев МБТБ была оценена и введена в компьютеризованную базу данных, чтобы обеспечить селекцию на основе состава ткани, а также клинико-патологических параметров. После отбора случаи были просмотрены на участках H & E гистопатологом (PHW). Были построены микрочипы ткани (ТМА) из общей когорты 255 ERα (ERα-255TMA), первичные инвазивные карциномы молочной железы. Вкратце, дублированные образцы ткани ткани (диаметр 0,6 мм) были взяты из выбранных областей максимальной клеточности для каждой опухоли с помощью инструмента для тканевого матрикса (Beecher Instruments, Silver Spring, MD, USA). Хотя TMA состоял из 255 случаев ER-негативных опухолей, как определено LBA (ER +> 3 fmol мг-1 белка), 39 из них впоследствии были обнаружены ERα + с помощью иммуногистохимии (IHC) и были исключены из последующего анализа.

Total ERβ IHC проводили вручную; срезы были микроволновыми в присутствии 0,01 М цитратного буфера, рН 6,0, в течение 20 мин при полной мощности (Danby, ON, Canada, модель DMW 1001 Вт, максимальная выходная мощность 800 Вт). Секции блокировали и затем инкубировали с использованием моноклонального антитела ERβ (14C8, Genetex, TX, США) при разведении 1: 100 в увлажненной камере при 4 ° С в течение ночи, как описано ранее (Skliris et al, 2002, 2003; Fuqua et al. , 2003). После инкубации с биотинилированным козьим антимышиным антителом в течение 60 мин при 1: 200 (Jackson ImmunoResearch Laboratories, PA, USA) и с набором Vectastain ABC (Vector Laboratories, CA, USA) в течение 45 мин общий ERβ-белок визуализировали с помощью 3 , 3′-диаминобензидин (DAB, Sigma-Aldrich, ON, Canada). Слайды оценивались полуколичественно под стандартным светом микроскопом. Изображения были захвачены с использованием программного обеспечения Polaroid DMC-2 (версия 2.0.1, Polaroid, MA, USA).

Связи между изоформами ERβ и другими клинико-патологическими переменными были протестированы с использованием методов непредвиденных обстоятельств (точный тест Фишера). Корреляции были оценены ранговым корреляционным тестом Спирмена (r). Оценки суммы рангов Манна-Уитни, двухсторонние, также использовались для оценки переменных. Анализ выживания был выполнен с использованием теста рангового журнала для генерации кривых Каплана-Мейера. Общая выживаемость определялась как время от первоначальной операции до даты смерти, связанного с раком молочной железы. Безрецидивная выживаемость определялась как время от первоначальной операции до даты клинически подтвержденного локального или отдаленного рецидива заболевания или смерти, связанной с раком молочной железы. Программное обеспечение GraphPad Prism 4.02 (GraphPad, Сан-Диего, Калифорния, США) использовалось для проведения всех анализов.

Читайте так же:  Планирование цели и целеполагание

Серийные участки ERα-255TMA окрашивали специфическими антителами к ERβ1, суммарному ERβ и ERβ2 / cx с использованием IHC. Ядерное окрашивание можно наблюдать с помощью ERβ1 и общих ERβ-антител в эпителиальных клетках в нашей серии инвазивных раковых образований (рис. 2). Часто наблюдалось сильное ядерное окрашивание как в нормальных, так и неопластических тканях грудной клетки для изоформы ERβ2 / cx (рисунок 1B). Используя 25% процентиль показателей IHC для определения положительного статуса ERβ1, общего ERβ и ERβ2 / cx, мы обнаружили, что 58% ERα-негативных опухолей были положительными для ERβ1 (n = 122/210), 60% положительных для общего ERβ (n = 115/192) и 57% рака были положительными для ERβ2 / cx (n = 114/199, таблица 2).

ERβ1 был достоверно коррелирован как с общими ERβ, так и с ERβ2 / cx (r = 0,28, P 10; P = 0,0016, 0,0391;> 10,> 25 соответственно, Fishers точный тест). Используя точку отсечения для ERβ1 либо> 10, либо> 25, медианные уровни общей экспрессии ERβ были значительно выше в ERβ1-положительных vs-отрицательных опухолях (P = 0,0026 и P = 0,011, контрольных суммарных рядах Манна-Уитни, двусторонняя). Аналогичным образом, с использованием тех же двух точек срединности для ERβ1 медианы уровней экспрессии ERβ2 / cx были достоверно выше в ERβ1-положительных vs-отрицательных опухолях (P = 0,0024 и P = 0,022, соответственно, в тестах на ранние показатели Манна-Уитни). Эти данные свидетельствуют о частом коэкспрессия множественных изоформ ERβ в опухолях молочной железы.

ERβ1 (r = 0,28, P 25), средний уровень экспрессии ERβ1 был значительно ниже у низких экспрессию Ki67 (средний ERβ1 = 25) по сравнению с высокими экспрессиями Ki67 (медиана ERβ1 = 50, P = 0,0008, тест суммы рангов Манна-Уитни). Аналогично, средний уровень общей экспрессии ERβ был значительно ниже у низших экспрессию Ki67 (средний показатель ERβ = 20) по сравнению с высокими экспрессиями Ki67 (средний общий ERβ = 50, P = 0,0008, тест на оценку рангов Mann-Whitney). Значительных различий в ERβ2 / cx не обнаружено между низкими и высокими группами Ki67.

Однако высокая пролиферация первичных опухолей перед лечением часто связана с высокими уровнями апоптоза (Lipponen et al., 1994; Lipponen, 1999; Parton et al, 2002). Таким образом, экспрессию ERβ исследовали относительно маркера апоптоза, активного каспазы-3 (Parton et al, 2002). Никаких корреляций не было обнаружено между изоформами ERβ и каспазой-3. Однако экспрессия Ki67 была достоверно коррелирована (r = 0,44, P 0), либо медианный (> 25) показатель ERβ2 / cx IHC в качестве срезов для определения отрицательного и положительного статуса ERβ2 / cx, средний уровень экспрессии NF-κBp65 был значительно ниже в отрицательном / низкими ERβ2 / cx-экспрессиями (медиана NF-κBp65 = 50) по сравнению с высокими экспрессиями ERβ2 / cx (медиана NF-κBp65 = 100; P 25) общий показатель ERH IHC как обрезание для определения отрицательного и положительного общего статуса ERβ, средний уровень экспрессии NF-κBp65 был значительно ниже в отрицательных / низких суммарных экспрессиях ERβ (медиана NF-κBp65 = 75) к высоким общим экспрессиям ERβ (медиана NF-κBp65 = 100; P 10,> 10,> 0). Значение Р было получено с использованием точного теста Фишера.

Все о Скрининге, Диагностике и Онкомаркерах Рака Молочной Железы.

Несмотря на то, что маммография остается самым надежным и достоверным методом скрининга и диагностики рака молочной железы, существуют, как минимум, семь онкомаркеров, применяющихся для диагностики как первичной опухоли, так и рецидивов:

  1. Карциноидный антиген (далее Ca) – Ca27-29, Ca 15-3
  2. Карциоэмбриональный антиген (CEA)
  3. РецепторHER-2 neu
  4. Рецептор эстрогена (ER), рецептор прогестерона (PR)
  5. Мутации BRCA1 и BRCA2
  6. Специфичный полипептидный антиген
  7. Урокиназный активатор плазминогена и его ингибитор

Рецепторы HER-2 neu и рецепторы женских гормонов используются для подбора терапии и определяют прогноз и течение заболевания.

Рак Молочной Железы

Рак груди является первым по распространению и вторым по причине летальности среди всех онкологических заболеваний у женщин.

Большинство новообразований берут начало из эпителия, называются карциномами и бывают инфильтративными и in-situ. In-situ означает «на месте», рак не стремится покидать родные берега и не так опасен, как инфильтративный. Рак на месте бывает 2-х типов:

Инфильтративные карциномы активно ростут и отличаются по анатомическому происхождению:

  1. Протоковые – из эпителия протоков
  2. Дольковые – из долек железистой ткани
  3. Мукозными или слизистые, из клеток, вырабатывающих муцин

Лишь небольшая часть опухолей происходит из коллоида, трубочек, сосочка, они имеют соответствующие названия.

Около 70-80% всех злокачественных новообразований груди – это инфильтративная протоковая карцинома.

Диагностика и скрининг рака молочной железы

Сбор жалоб и выявление факторов риска может сыграть решающую роль в диагностике рака груди. К факторам риска развития инфильтративной протоковой карциномы относят:

  • раннее начало менструаций;
  • отсутствие в анамнезе беременности;
  • наличие беременности после 30 лет;
  • поздняя менопауза;
  • наследственность (если от этого заболевания страдали близкие родственницы);
  • длительный прием гормональных средств (больше 5 лет);
  • наличие аномальных генов, которые отвечают за развитие данного заболевания (BRCA1 иBRCA2 мутаций)

Пальпация груди позволяет определить 10% опухолей м/ж.

Маммография определяет до 90% всех опухолей молочной железы. Маммография – золотой стандарт скрининга рака молочной железы.

Немного Фактов о Маммографии

Видео (кликните для воспроизведения).

Для женщины из общей популяции со средним риском развития рака молочной железы, вероятность заболеть составляет около 0,7%. У менее чем одной женщины из 100 развивается рак груди. Риск ростет с возрастом и составляет 1 из 8 для женщин после 85 лет.

Если исследовать 10 000 женщин 40 лет каждый год в течение 10 лет, будет обнаружено около 200 случаев рака. Около 30 женщин умрет от рака независимо от прохождения маммографии. Около 6 000 женщин будут направлены хотя бы раз за 10 лет на повторную маммографию (Harvard Health Blog ). Среди них около 1000 женщин потребуется биопсия — чрезвычайно стрессовая процедура, в результате которой рака не обнаружат.

Анализируя эти факты, американсикие ученые пришли к выводу, что ежегодный скрининг должны проходить женщины от 45 до 54 лет. Женщины после 55 лет должны перейти на скрининг раз в два года и продолжать его до тех пор, пока ожидаемая продолжительность жизни не сократиться до менее 10 лет. (JAMA 2015)

В большинстве случаев, рак молочной железы на маммограмме выглядит как нарушении архитектуры м/ж или мягкотканное образование с нечеткими краями. Реже проявляется как множественные петрификаты.

Читайте так же:  Целеполагание процесса обучения

Независимо от картины, все изображения, полученные при маммографии, классифицируют по системе BI-RADS:

  • 0: Неполная
  • 1: Нормальная (Риск 0%)
  • 2: Доброкачественная (Риск близок к 0%)
  • 3: Вероятно доброкачественная ( 95%
  • 6: Злокачественная, подтвержденная биопсией

BI-RADS 0, 4, 5 требуют дообследования.

Дальнейшее обследование молочной железы включает:

  1. МРТ, чувствительность метода составляет 88-100%, специфичность — 72%
  2. УЗД молочной железы. Используется как для диагностики, так и для наведения пункционной иглы
  3. Пункция
  4. HER2 neu антиген
  5. Определение уровня экспрессии ER и PR

Карциоэмбриональный Протеин

Карциоэмбриональный протеин, который принадлежит к семейству поверхностных гликопротеинов — это наиболее широко используемый в клинической практике онкомаркер. Его уровень повышается при раке желудка, колоректальном раке, раке легкого и молочной железы.

В норме, в больших количествах он синтезируется эпителием желудочно-кишечного тракта плода.

Выделяймый тканями опухоли, этот гликопротеин, содержащий до 50% углеводов, контролируется семейством СЕА, состоящим из 29 генов. Эта семья делится на субсемейства. Одно из них, СЕА САМ, контролирует молекулы клеточной адгезии, которые могут присоединяться как гемофильно (друг с другом), так и гетерофильно (с другими молекулами). Изменения клеточной адгезии обнаружено как при прогрессии, так и при метастазировании. CEA может играть ключевую роль в этих процессах.

Постоянный прирост уровня CEA может показать, что рак либо не отвечает на терапию, либо свидетельствует о его рецидиве после лечения.

Специфичность CEA — слабая черта этого онкомаркера — он не может применяться для диагностики и скрининга рака.

С другой стороны, СЕА будет полезен в:

  1. Постановке стадии болезни
  2. Контроле рака после операции
  3. Определение терапевтического ответа на химио- и радиотерапию.

При раке молочной железы, высокий уровень СЕА говорит, скорее всего, о метастазировании. Контроль его титров может быть использован после операции. Практически повсеместно заменен более специфичными онкомаркерами:

Карциноидные антигены

Карцинодный антиген 15-3

Карциноидный антиген синтезируется семейством MUC-1, функция которого неизвестна. Было обнаружено, что гиперсекреция MUC-1 ассоциирована с раком м/ж, что позволяет использовать его продукт, как онкомаркер рака молочной железы.

Концентрации Са15-3 могут быть использованы для раннего выявления злокачественных новообразований:

  1. Поджелудочной железы
  2. Печени
  3. Яичников
  4. Толстой кишки

Некоторые доброкачественные процессы в печени и молочной железе также приводят к повышению Са-15-3.

Некоторые авторы (Darlix and al.) предлагают использовать карциноидный антиген как независимый прогностический фактор для рака молочной железы.

Карцинодный антиген 27-29

Карцинодный антиген 27-29 уступает по чувствительности и специфичности Са 15-3. Цифры 15-3 и 27-29 означают номер антител, используемых в определении этих пептидов.

Также синтезируется MUC-1 и относится к классу муцинов — больших гликопротеинов, которые можно разделить на семь семейств (от Muc-1 до MUC-7).

Уровень экспрессии Рецепторов Эстрогена и Прогестерона

Рецептор Эстрогена

Рецептор Эстрогена — один из самых успешных онкомаркеров. Относится к семейству стероидных ядерных рецепторов и работает как регулятор транскрипции, посредник для 17-р-эстрадиол-эстрогена.

Наличие прогестеронового и эстрогенового рецепторов в ткани железы, как правило, хороший признак. Это говорит о том, что женщина ответит на гормональную терапию:

    Ингибиторы ароматазы (фемара, аримидекс)

[3]

(тамоксифен)

  • Фулвестрант (Фазлодекс)
  • Эти препараты блокируют женские половые гормоны, которые стимулируют рост злокачественной опухоли. Опухолевые клетки, лишившись гормональных стимулов, перестают расти и пролиферировать.

    Естественно, если рецепторов на опухоли нет (такую опухоль называют гормоннезависимой), то и назначать эти препараты нет смысла.

    Ложноположительные результаты встречаются чаще, чем ложноотрицательные. Это объясняется двумя факторами:

    1. Ткани опухоли могут содержать одновременно, как ЭР+ так и ЭР- клетки. Такие опухоли будут резистентны пропорционально содержанию рецептор-негативных клеток.
    2. ЭР+ клетки могут содержать дефектный рецептор, который не отвечает на гормональную терапию, но распознается лабораторными методами.

    Рецептор Прогестерона

    ЭР позитивные опухоли с ПР-негативными клетками в несколько раз хуже отвечают на гормональную терапию.

    В процессе лечения тамоксифеном количество Пр и ЭР позитивных клеток падает (они умирают первыми). Часто уровень прогестероновых рецепторов падает очень сильно — опухоль становится резистентной. Прогноз для таких опухолей ухудшается.

    В типичных случаях, определение ER и PR – обязательный шаг в лечении опухолей м/ж.

    HER2 neu антиген

    Рецептор эпидермального фактора роста (с) – важнейший представитель семейства онкогенов. Он локализуется на той же хромосоме, что и ген трансмембранной тирозинкиназы.

    HER-2 состоит из двух доменов: внеклеточного лигандсвязывающего домена Е и внутриклеточной тирозинкиназы. Внеклеточный домен подвергается протеолитическому распаду, высвобождая продукты в кровь, которые можно обнаружить лабораторными методами.

    Оба домена вовлечены в клеточную пролиферацию и дифференциацию. HER-2-neu ген в норем экспрессируется эпителиальными клетками легких, мочевого пузыря, поджелудочной железы, молочной железы, простаты.

    Обнаружение HER2 neu – неблагоприятный признак, говорящий о росте и пролиферации HER-2/neu положительных клеток. Помимо этого, сразу несколько групп ученых отмечает, что HER2 neu является маркером более агрессивного течения рака и определяет тип метастазирования:

    1. Рак мж без избытка HER-2neu метастазирует в кости
    2. Рак мж с избытком HER-2neu чаще метастазирует в висцеральные органы

    Клиническое значение HER-2neu

    Этот онкомаркер применяется для определения группы пациентов, которым назначается:

    1. Trastuzumab (Herceptin) — моноклональное антитело
    2. Pertuzumab (Perjeta)
    3. Lapatinib (Tykerb) — ингибитор киназы
    4. Neratinib (Nerlynx)

    Эти препараты блокируют этот антиген, вследствие чего опухоли ведут себя не так агрессивно, что повышает выживаемость и процесс успеха других видов лечения.

    Урокиназный активатор плазминогена

    Урокиназный активатор плазминогена (uPA) и ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1) — высокий уровень этих онкомаркеров обычно коррелирует с неблагоприятным прогнозом для РМЖ.

    uPA — протеаза, которая преобразует плазминоген в плазмин. В организме она деактивируется несколькими ингибиторами, включая PAI-1 — основной ингибитор uPA. Для подавления, PAI-1 должен присоединиться к uPA.

    uPA является предиктором метастазирования опухоли, играет роль в ангиогенезе и подавляет апоптоз.

    Библиотека

    Pекомендации восьмой конференция по адъювантной терапии рака молочной железы (Ст.-Галлен, Швейцария, февраль 2003 года)

    Тюляндин С.А.
    Российский онкологический научный центр Н.Н. Блохина РАМН, Москва

    В сентябре 2003 года стали доступны официальные рекомендации Восьмой международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, которая состоялась в феврале 2003 года в г. Санкт Галлен (Швейцария) [1]. На этой конференции были рассмотрены важнейшие вопросы лечения операбельного рака молочной железы, которые послужили основой для выработки рекомендаций по проведению адъювантной терапии.

    Прогноз и предсказание эффекта.

    Важнейшими прогностическими факторами остаются наличие и число пораженных подмышечных лимфоузлов. Для больных с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы прогноз определяется размерами первичной опухоли (pT), степенью дифференцировки опухоли и возрастом больной.

    Наличие рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухоли является важнейшим фактором предсказания чувствительности опухоли к гормональной терапии, в то время как отсутствие их свидетельствует о более высокой чувствительности опухоли к химиотерапии [2-5]. Это, однако, не означает, что больным с наличием рецепторов эстрогенов и/или прогестерона не следует назначать химиотерапию.

    Изучение экспрессии генов в клетках рака молочной железы показало, что опухоль, в которой полностью отсутствует продукция рецепторов стероидных гормонов отличается по своим биологическим свойствам от опухолей, продуцирующих рецепторы эcтрогенов и/или прогестерона даже в небольших количествах [6-9]. Это заставляет изменить практику определения гормоноположительных и гормоноотрицательных опухолей на основании количественных параметров и разделять опухоли молочной железы на экспрессирующие рецепторы гормонов стероидных рецепторов (независимо какой процент опухолевых клеток имеет рецепторы по данным иммуногистохимии или каково содержание рецепторов) и на опухоли, в которых такая экспрессия отсутствует. Считается, что опухоль потенциально гормоночувствительна, если даже 1% опухолевых клеток содержит рецепторы к стероидным гормонам по данным иммуногистохимического исследования. Больным с отсутствием рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухоли показано проведение химиотерапии. Добавление им гормонотерапии по меньшей мере бессмысленно, а потенциально опасно в связи с возможным негативным влиянием на эффект химиопрепаратов и усиление токсичности [9-12].

    Читайте так же:  Острая полиморфная шизофрения

    С другой стороны больным с высоким содержанием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухолевой клетки имеют высокий шанс контроля заболевания при назначении только гормональных препаратов и не нуждаются в проведении химиотерапии. Между этими двумя крайностями находятся больные, у которых назначение только гормональных препаратов или химиотерапии недостаточно для достижения наилучших результатов лечения в связи с распространенностью заболевания, или признаками резистентности к тамоксифену (экспрессия HRE2). В этом случае используется комбинация химиотерапии и гормонотерапии.

    Рекомендации по проведению адъювантной терапии.

    Как было сказано ранее, важнейшим прогностическим фактором остается наличие и число метастатически пораженных подмышечных лимфоузлов. Больные с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы могут быть разделены на группы низкого и умеренного риска на основании содержания рецепторов эстрогенов в опухоли, размеров первичной опухоли, степени дифференцировки и возраста больной (см. таблицу 1).

    Таблица 1.
    Прогностические группы у больных раком молочной железы с отсутствием метастазов в регионарные лимфоузлы.

    Прогностические группы Гормоночувствительная опухоль Гормонорезистентная опухоль
    Низкий риск Экспрессия РЭ и/или РП при наличии всех ниже перечисленных признаков: рТ ≤ 2 см и степень дифференцировки 1 и возраст ≥ 35 лет. нет
    Умеренный риск Экспрессия РЭ и/или РП при наличии хотя бы одного из ниже перечисленных признаков: рТ > 2 см или степень дифференцировки 2-3 или возраст 8. van De Vijver MJ, He YD, van’t Veer LJ, et al: A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 347:1999–2009, 2002

    9. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al: Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 90:1371–1388, 1998

    10. IBIS Investigators: First results of the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-1). Lancet 360:817–824, 2002

    11. Fisher B: Treatment of primary breast cancer with L-PAM/5-FU and tamoxifen: An interim report. Breast Cancer Res Treat 3:S7–S17, 1983 (suppl)

    12. Osborne CK, Kitten L, Arteaga CL: Antagonism of chemotherapy-induced cytotoxicity for human breast cancer cells by antiestrogens. J Clin Oncol 7:710–717, 1989

    13. Dav >14. Jakesz R, Hausmaninger H, Kubista E, et al: Randomized adjuvant trial of tamoxifen and goserelin versus cyclophospham >15. Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W, et al: Goserelin versus cyclophospham >16. Goldhirsch A, Gelber RD, Yothers G, et al: Adjuvant therapy for very young women with breast cancer: Need for tailored treatments. J Natl Cancer Inst Monogr 30:44–51, 2001

    17. Castiglione-Gertsch M, O’Neill A, Gelber RD, et al: Is the addition of adjuvant chemotherapy always necessary in node negative (N-) pre/perimenopausal breast cancer patients (pts) who receive goserelin? First results of IBCSG trial VIII. Proc Am Soc Clin Oncol 21:38a, 2002 (abstr 149)

    18. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 351: 1451-1467, 1998

    19. The ATAC (Arim >20. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al: American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: Status report 2002. J Clin Oncol 20:3317–3327, 2002

    21. Albain KS, Green SJ, Ravdin PM, et al: Adjuvant chemohormonal therapy for primary breast cancer should be sequential instead of concurrent: Initial results from Intergroup trial 0100 (SWOG-8814). Proc Am Soc Clin Oncol 21:37a, 2002 (abstr 143)

    22. Fumoleau P, Kerbrat P, Romestaing P, et al: Randomized trial comparing six versus three cycles of epirubicin-based adjuvant chemotherapy in premenopausal, node-positive breast cancer patients: 10-year follow-up results of the French Adjuvant Study Group 01 trial. J Clin Oncol 21:298–305, 2003

    23. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al: Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 21:976–983, 2003

    24. Mamounas EP: Evaluating the use of paclitaxel following doxorubicin/cyclophospham >25. Nabholtz J-M, Pienkowski T, Mackey J, et al: Phase III trial comparing TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophospham >26. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, et al: Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. N Engl J Med 345:1378–1387, 2001

    27. Koc M, Polat P, Suma S: Effects of tamoxifen on pulmonary fibrosis after cobalt-60 radiotherapy in breast cancer patients. Radiother Oncol 64:171–175, 2002

    28. Bentzen SM, Skoczylas JZ, Overgaard M, et al: Radiotherapy-related lung fibrosis enhanced by tamoxifen. J Natl Cancer Inst 88:918–922, 1996

    29. Bartelink H. Radiotherapy to the conserved breast, chest wall, and regional nodes: is there a standard? Breast 12: s9, 2003 (suppl.1, abstr. S29) Поделиться |

    Видео (кликните для воспроизведения).

    Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
    Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

    Источники


    1. Игрок в гольф и миллионер. Посланник (комплект из 2 книг). — М.: ИГ «Весь», 2013. — 480 c.

    2. Калинина, Р. Р. Введение в психологию семейных отношений: моногр. / Р.Р. Калинина. — М.: Речь, 2011. — 352 c.

    3. Бельше, В. Любовь в природе. Популярная история возникновения и развития любви в животом мире / В. Бельше. — М.: Типография Г. Лисснер и А. Гешель, 2009. — 580 c.
      Экспрессия рецепторов эстрогена
      Оценка 5 проголосовавших: 1

    ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ

    Please enter your comment!
    Please enter your name here